Holly Marie Combs est née à San Diego (Californie). Elle passe son adolesence à New-York. A l'age de Dix ans elle tournes des spots publicitaires. A douze ans elle tourne son premier êtit rôle au cinéma, en donnant la réplique à Tom Cruise dans "Né un 4 juillet" d'Oliver Stone. Un an plus tard, elle incarne la fille de Susan Saradon dans "Amour à 4 temps" de Robert Greenwald. Elle figure également au générique de "Simple Men" d'Hall Hatcley (1992). C'est le personnage de Kimberly Brok, dans la series "Piket Fences", qui lui apporte la célébrité. Holly Maries Combs a également été la vedette de nombreux téléfilms parmit lesquels "A parfect stranger" et "Love's deadly tringle".
